Zwischen der Cordillera Septentrional und der Cordillera Central liegt das Cibao-Tal, die Kornkammer der Republik. Hier ist auch das Zentrum des Tabakanbaus wo u.a. Davidoff seit dem Handelsembargo gegen Kuba seine Zigarren herstellt.
Am 30. März 1844 wurde in Santiago die entscheidende Schlacht gegen die haitianischen Besatzer geführt und somit die Unabhängigkeit der erst kurz zuvor entstandenen dominikanischen Nation gefestigt, so wie es von Juan Pablo Duarte und den Trinitarios geplant und von vielen Dominikanern seit Beginn des Unabhängigkeitskrieges am 27. Februar desselben Jahres erträumt worden war.
Im Jahr 1857 erhebten sich die Dörfer des Cibao gegen die Diktatur von Buenaventura Baez, ernennen Santiago zur Hauptstadt der Dominikanischen Republik - mit einer Regierung unter der Führung von General Jose Desiderio Valverde - und rufen eine liberale Verfassung aus. Dieser Versuch einer Revolution hatte nur eine geringe Tragweite, da die neue Regierung den Ex-Diktator Santana zum Generalstabschef ernannte. General Pedro Santana verlegte den Regierungssitz erneut nach Santo Domingo und gliederte das Land 1861 an Spanien an.
Aus Unzufriedenheit über die Angliederung an Spanien entstand in Santiago eine Bewegung, die die Wiederherstellung der Republik zum Ziele hatte, und die im August 1861 zum Kampf gegen die Spanier aufrief. Die Folge davon war die Erschiessung der Volkshelden Eugenio Perdomo, Pedro Ignacio Espaillat, Carlos de Lora, Vidal Pichardo, Antonio Batista und Oberst Pierret. Im September desselben Jahres zündet die Bevölkerung von Santiago ihre eigene Stadt an, um die Spanier zu zwingen, die Festung San Luis zu verlassen, in der sie sich verschanzt hatten.